无创产筛先行者贝瑞和康的创业史:由爱而生的基因革命

摘要: 认知决定梦想,情感启动未来

10-04 09:04 首页 贝瑞和康

10年前的5月,在旧金山飞往中国的飞机上,时任Illumina亚太区销售负责人的周代星博士在纸上写下了一个简单的数学模型,试图解释如何利用二代高通量测序技术从母体外周血筛查胎儿唐氏综合征。

 

此时周代星并没有意识到,这个看起来略显简单的数学模型将他带入了一个波澜壮阔的新世界,而他和全球同行们的努力则引发了一场产前筛查技术的伟大革新。

 

这场技术革命将传统产前筛查技术带入了全新的无创领域。仅在中国,2016年就有将近200万位孕妇通过该技术完成了胎儿产前的21、18、13三对染色体异常可能带来的隐患筛查。

 

10年后,周代星和他的伙伴们一起,利用这项革命性的无创DNA产前检测技术(NIPT),在8年内创造了国内首家主营产前筛查、市值百亿的基因类上市公司——贝瑞和康。


这是一个糅合了科学家、企业家、投资人、医学顶级专家们的梦想、信任与坚持的故事。现在,这家隐身于北京东北五环外一座4层小楼里的企业正向一家公众公司转变,作为NIPT领域的领军企业,他们正在构筑一个以外周血中游离DNA检测为核心技术的商业帝国,从覆盖出生缺陷的三级预防体系,到早期肿瘤的分子检测与诊断。

 

如果有机会和周代星、高扬对话,你就会发现这位企业缔造者就是当前时代的思考者,甚至不需要提问,话题就能自然展开。2017年7月的一个清晨,周代星、高扬向动脉网分享了他们对于构建美好生命体验的思考及对贝瑞和康的期待,并且不讳言团队的永续经营之梦。而这个梦想实现的过程,仅仅是一个自然而然的“路径选择”,并没有什么惊心动魄的大事件。



超摩尔定律


大多数转折点并不是“呼”地一声而到来的,而是如卡尔·桑德堡描写雾的名诗所形容的那样,“蹑着猫足而至”,只有那些耐心倾听的人才能捕捉到细微的时代变化。

 

复杂性科学奠基人布莱恩?阿瑟在其《技术的本质》一书中指出,基于核心领域的技术之质的变化,将会引发商业系统的嬗变,通过一系列新的模式达到新的均衡。在测序领域,以超摩尔定律存在的成本变化带来了巨大的机遇。

 

“相比第一代测序,二代测序技术最大的突破就在于通量的急剧提升,伴随而来的是测序成本出现几何级的下降。从2007年开始,人类基因组的测序成本每六个月下降一半,远超人们熟知的IT领域的摩尔定律(在固定成本下每18个月计算的速度增加一倍,即在固定计算能力下每18个月计算成本缩减一半),从16年前的单个测序成本9526万美元降到今天的800美元。”周代星说,这张超摩尔定律的图表最初就是来自于他曾供职的测序界巨头Illumina。而以现在的技术储备,Illumina能在约一年半的时间让测序成本降至100美元。


 图片来自NIH


新技术的快速迭代将带来应用的大规模普及。在周代星眼里,基因检测的设备还处于起步阶段,就像上世纪80年代时候的计算机,一台计算机基本上只能做一件事,“但是3年之后很多检测项目会集中成一个检测包”。

 

“在一代测序技术时代,测序公司主要围绕大型科研项目开展业务,最后市场上基本由两家公司占据绝大多数份额,”贝瑞和康董事长高扬告诉动脉网,在一代测序技术向二代测序技术进化的时候,大家都在想一个同样的问题——基因测序将会在哪一个领域里实现爆发。

 

在2007年时任华大健康事业部总经理的高扬看来,传染病等细分病种市场比较固定,潜力有限,“而源自染色体三体的唐氏综合征的检测不存在病理学的疑问,周代星提出通过外周血做唐氏筛查的思路,应该说是找到了一个绝佳的市场,既有爆发点,又有足够的市场规模。”

 

从零开始的新市场与一场计划外的创业

 

2007年,周代星夫人怀孕,作为一名高龄产妇,她很担心孩子会出现唐氏综合征。医生告诉周代星,需要通过胎儿颈后透明带厚度进行判断,“普通人很难下判断,即使专业的医生的判断准确率也仅在60%-80%之间。”

 

在贝瑞和康将NIPT付诸临床之前,唐氏综合征常见两种检测方法——一是血清筛查,二是有创的羊水穿刺。前者检测母亲血液里蛋白质和激素,但这些指标跟唐氏关联度不高;而后者则伴随着约0.5%-1%的流产风险及0.5%-1%的胎儿致畸风险。NIPT技术出现之前,据统计,2013年中国1700万孕妇中产前诊断率不到1%。

 

唐氏综合征的发病率在1/600-1/800之间,中国每年新增唐氏综合征患儿约2.66万人,也就意味着平均每20分钟就有一位唐氏综合征患儿出生。

 

香港中文大学卢煜明教授在1997年发表于《柳叶刀》杂志的论文中指出:母体血浆中的DNA片段有5%左右来自胎儿。在周代星看来,通过分子诊断手段应该可以精确检测出唐氏综合征,因为正常的孩子21号染色体只有两条,患有唐氏综合征小孩的21号染色体有3条。

 

在飞机上写下那行粗糙的数学模型之后,周代星希望能够验证新一代测序技术检测胎儿染色体非整倍体疾病的可能性。

 

2008年1月15日,周代星、卢煜明等人定下了实验方案,对卢煜明教授提供的28例样本(包含14例T21和14例正常样本)采用新一代测序技术进行双盲检测,4月份试验完成时,成功检测出14例T21样本,检出率为100%。在双盲检测结果确认后进行的电话会议里,卢教授激动万分。


 “NIPT之父”卢煜明教授


随后,卢煜明教授重复了实验,又增加了T18、T13和性染色体异常的检测。2010年,卢教授在《美国科学院院报》(PNAS)上发表了《Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma》,在全球范围内,这是NIPT的临床可行性与可信性首次在实验室的完美验证。

 

拿着这份实验结果,周代星找了三家公司,希望能够推进NIPT的产业化:

 

一家是Illumina,但这家企业当时的主要目标是挑战3000美元的人类基因组项目。

 

一家是在一代测序时期处于垄断地位的Life Technologies,这家企业在2009年7月份所做的测试结果非常理想,但在一次市场调研之后,Life Technologies认为接近230亿美元的肿瘤市场比产前筛查更有前途。

 

还有一家是在当时有128台测序仪的华大,但那时华大正在全球构建科研服务中心,以提供测序服务,并没有精力去开拓产前筛查市场。

 

当时还是Illumina代理商、现任贝瑞和康副董事长的侯颖带着周代星去湖南拜访了中国医学遗传学的奠基人夏家辉院士,得到了这样的答复:“能从外周血查到胎儿染色体异常是我一辈子的梦想,只要有蛛丝马迹,我都坚决支持。”

 

坚信NIPT技术的周代星,最后把自己变成了一名创业者,他和侯颖、高扬在2010年成立了贝瑞和康。阿甘式的坚持最终得到了证明——4年后,贝瑞和康营收达到2.58亿;7年后,营收达到了9.2亿;在贝瑞和康成立的第8年,公司借壳上市,市值超百亿,预计将在2019年,公司的利润将达到4.05亿。现在,全球90多个国家数千万孕妇都在接受这项检查。


  

当时否决NIPT项目的Life Technologies遗传业务总裁John L. "Kip" Miller后来对周代星说,“虽然我个人投资了很多项目,但没有投资NIPT是我迄今为止最大的遗憾。”

 

2013年,Life Technologies推出Ion Proton测序平台,也正式进军NIPT市场。

 

一张幻灯片与6000万融资

 

“刚起步时,我们几位创始人一起凑了1000万的启动资金,购置测序设备、招聘团队,”高扬告诉动脉网。成立后,来自中科院、农科院等科研机构的高通量测序科研服务订单立刻就排满了,“当时市场上几乎没有高通量测序临床转化应用,完成一例NIPT的物料成本大概在2000-3000元,我们把做科研服务挣的钱全部都投入到NIPT项目上了。”

 

在国内产前诊断领域,湖南湘雅医院和北京协和医院是国内做得最好的两家医院。2010年、2011年,贝瑞和康分别与中南大学湘雅医学院、北京协和医院合作开展了412例的回顾性临床试验,以及1741例前瞻性临床试验。在湘雅医院,使用贝瑞和康的产品精确检测出67例染色体非整倍体疾病,包括T21(唐氏综合征)、T18(爱德华综合征)、T13(帕陶综合征)、45X(特纳氏综合征)和其他染色体非整倍体综合征,复合灵敏度达到100%,特异性达到99.71%。

 

业务一开展起来,许多嗅觉敏锐的人就开始关注贝瑞和康。时任君联资本医疗组合伙人的蔡大庆有一位投资界朋友非计划怀孕,担心高龄怀孕会有唐氏风险,于是通过蔡大庆找到了贝瑞和康来做这项检测,最终得出的检测结果显示正常。顺利生下孩子之后,这位投资人朋友专门请周代星和他的团队吃了顿饭。

 

“临床转化需要找到顶级专家的支持,但对于公司而言更大的难点在于对启动市场时点的判断。”在技术得到完美的市场验证后,高扬认为到了启动商业化的时点,2011年9月,他找到华大前同事蔡大庆,“我们只展示了一张幻灯片,上面是湘雅医院和协和医院的临床数据。”

 

一个小时后,蔡大庆希望能够独家投资。“这6500万应该是全世界NIPT企业拿到的第一份投资款,而基因行业的投资热潮直到2015年才出现。”贝瑞在这份投资款到位后,快速招了将近200名销售,“招聘的唯一标准就是有热情、有相关经验,并且相信NIPT可以改变产前诊断的市场。我们需要在合适的时间点找到合适的人,快速进行市场的拓展。”2012年底,公司团队规模达到400多人。

 

这笔资金后来被证明是贝瑞和康历史上最重要的一次融资,因为他们的主要竞争对手华大在半年之后的2011年底也介入NIPT市场。

 

君联资本董事总经理欧阳翔宇在接受动脉网访谈时表示,先发优势在医疗健康领域是一个非常有效的护城河,时间越长,相对优势越明显。

 

数据也证明了这一判断:贝瑞和康自2011年开始提供“贝比安”无创DNA产前检测服务,发展到2015年完成23.76万例,2016年则将近60万例,市场占有率接近40%。

 

在与行业里有威望的医院——中南大学湘雅医院和北京协和医院完成临床试验之后,贝瑞和康用了两年时间进入全国30多个省份的150家医院,2015年之后与国家卫计委确认的全国108家试点机构中的62家公立医院签订合作协议,产品服务体系覆盖全国70%医学高通量测序实验室。

 

在蔡大庆看来,对产业、技术发展全景式的了解,以及产业人脉资源的积累,是他们能够在贝瑞和康起步时主导数轮投资并成为贝瑞和康最大机构股东的原因。君联以贝瑞和康为核心,构建上下游产业链,在被投企业之间构建一个生态,“当占据越来越多这样的核心领域后,我们的投资优势才会越来越明显。”

 

高扬告诉动脉网,贝瑞和康与君联在资本、产业层面的互动非常频繁,财务总监、董秘王冬就是由君联引荐加入的,上市过程中很多中介服务机构也都是君联资本引荐的。

 

10年不散的团队


马云打造的阿里帝国,有其18罗汉不离不弃。贝瑞和康的核心团队至今几乎无人离职,每个人都是当时基因测序领域最顶尖的人物。他们是彼此相熟的多年好友,很多人因为创始人的一个电话就加盟了贝瑞和康。


贝瑞和康5周年合影,从左到右依次为高扬、王冬、周代星、侯颖、于福利


周代星2002年进入美国Lynx Therapeutics,该公司后与solexa合并。和团队一起设计了目前拥有70%市场占有率的第二代测序技术,并于2006年底被Illumina收购。

 

出生于1980年的董事长高扬之前是华大健康事业部总经理,是疾病易感基因定位领域专家,在揭示基因的遗传变异与肿瘤发生关系领域有卓越的研究成果,曾在人类基因组国际HapMap计划“中国卷”担任中国团队生物信息负责人。

 

他第一次认识周代星是2003年在欧洲的一个生物信息学论坛上,当时周代星做了一个“短序列双端测序做新物种拼接”的主题演讲,“全球不超过20个人见过这个数据”,高扬说。之后又过了4年,华大才组装了黄瓜的基因组图谱。

 

2010年5月18日,周代星、侯颖、高扬三人成立了贝瑞和康,然后打了一圈电话,研发、市场、渠道的负责人就都齐了。

 

张建光曾任北京生命科学研究所的高通量测序平台技术负责人,在接到周代星电话的第二天就向原单位提出了离职申请,现在他是贝瑞和康研发团队的总负责人,带领着一支近百人的研发团队。

 

“可能因为是缺氧,还没反应过来就答应了,”当时在浙江大学纳米所工作的王珺博士正在西藏旅游,两周后王珺已从原单位辞职并从杭州开车到了北京。“王珺是我们团队当时唯一一个有车的人,他来了我们才反应过来还需要给他找个住处,”高扬提起这事有点感慨,“在找到房子前,王珺在三元桥如家住了两个礼拜。”王珺现任杭州贝瑞和康总经理,管理高通量测序设备和耗材的生产和质量体系。

 

数据分析负责人田凤、销售总监周可、生产部门负责人任媛媛都在随后不久加盟了贝瑞和康。北京大学生命科学学院的博士赵菁菁接到高扬电话时,正在家待产,之后,2012年也正式加入贝瑞和康,现任市场部总监。

 

美国贝勒医学院人类遗传学系的于福利,加入贝瑞和康是因为可以“实现他将科研成果产业转化的梦想”。他曾参与包括HapMap、1000 Genome Project、CHARGE等重大国际人类基因组项目,在《Nature》、《Science》等发表了30余篇文章,其带领团队开发的Atlas2和SNPTools生物信息算法被应用于诸多大型基因组项目。在HapMap项目期间结识了高扬。

 

“有段时间,行业里的竞争对手找了几家猎头集中挖角,”周代星笑称很多同事给他反映说有猎头在挖人,但没有人跳槽。

 

“我想,大家不离开贝瑞和康的原因在于我们管理上不折腾,业务上增长稳定;我们实打实在做一件有意义的事情,帮助孕妇、医院以安全、低成本的方式解决产前筛查问题;我们所有人都坚信这是一个有无穷价值潜力的项目。”说话总是笑眯眯的周代星并不信奉家长制的威权管理,鼓励大家有自己的意见表达,“大家意见不一致时,听具体负责人的。”

 

因为创业放弃了大量Illumina股权的他,对物质的追求远不是第一位考虑的,但他对员工的生活和福利很上心,在测序领域,贝瑞和康的薪酬水平一直保持在行业中等水平之上。

 

人的一生很长,很多事情不用着急。典型理科思维的周代星总是充满了耐心,向人们解释他的梦想、具体的技术细节和宏观的产业变革趋势,很多关键节点的日期更是随口而出。在这个不急不躁的领导者的带领下,现在贝瑞和康已经有了1300多名员工。

 

DIKW信徒


在周代星看来,基因测序的终极目的是从数据层面上重新认知人类自身,重新认识疾病和健康之间的关系。

 

作为DIKW模型的信徒,在他看来,包括贝瑞和康在内的整个基因测序领域未来都将更偏IT化,人们通过高灵敏度的算法分析液体活检数据,并将蛋白质、DNA数据库有效整合,通过构建一个有效的模型,形成有价值的信息,并以此来预测风险。

 

复盘贝瑞和康的商业演化路径,可以清晰地看出周代星正在数据(data)搜集、信息(information)转化、形成知识(knowledge)结构并提供解决方案(wisdom)四个角度进行布局,建立中国人群基因组大数据库,通过专利算法进行生物信息分析,最终为医学临床服务。

 

2015年,贝瑞和康联合阿里云建立了“神州基因组数据云”,自主构建不同于以白种人为主的国际通用数据库的中国人群基因组大数据库,目前已包含超过四十万份基因组数据。

 

在信息转化过程层面,核心是对高通量测序产生的海量基因组数据进行有效生物信息分析与解读。面向基因数据分析,贝瑞和康开发出了两大核心技术——Verita Trekker变异位点检测系统和Enliven变异位点注释系统。周代星告诉动脉网,通过大数据整合,过滤掉300万突变里99.99%的无意义突变,提取有价值的信息,这是实现精准医疗的第一步。

 

在DIKW的W部分,贝瑞和康与北京大学肿瘤医院合作的“中国人遗传性乳腺癌基因突变图谱项目”,结果显示中国人乳腺癌基因突变和其他人种相比具有显著性差异。

 

“我们依据国际注释和解读的标准来建设贝瑞和康的大数据体系,并且数据库建设和发掘工作已经迈出重要一步。大家已经能够看到整个体系如何分析数据、如何解读数据、如何为临床服务,”于福利教授在接受媒体采访时表示,“未来的计划是实现智能化的结果判读。可以想象,一份样本的下机数据通过计算工具的智能化分析,直接生成可靠的报告,这都有赖于我们现在正在构建的大数据库平台和应用系统。”

 

简单、稳定、规模化


高扬认为,一个有规模效应的商业项目,需要将实验室级别的方法优化为工业化生产流程,更加关注用户体验,实现操作环节的简单、稳定、规模化,这需要在流程管理和技术两个环节进行创新。

 

为了提供一款高度简便的基因测序仪,贝瑞和康获得CFDA审批的时间足足比华大基因晚了半年,但在周代星看来,这半年所升级的NextSeq CN500测序仪将会让他们获得理想的市场占有率。

 

与其他测序仪相比,贝瑞和康测序仪价格低,操作傻瓜化,一次可以检测96个样品,一年最高通量能达到6万份。对于操作人员来说,只需要选好菜单按下按钮,7个小时后报告就生成了。

 

无创DNA产前检测技术流程中除了测序环节的优势外,在样本采集运输、DNA提取和文库制备构建、数据分析,每个环节都有独到的优势。

 

贝瑞和康已形成一套以技术为支撑的整体流程解决方案服务于核心的400家医院,不同于冷链、条码管控的模式,他们采用的常温运输的方式现在已经变成了行业标准,在这套更简便低成本的物流方案下,去年全国完成NIPT检测量达到200万例。

 

在建库方面,他们独有的PCR-free技术可以实现2步加样、1步纯化、单管反应,减少手动操作潜在的污染和失误;具有极佳的重复性。

 

在数据分析上,RUPA快速信息分析方法,只需5秒钟即可完成一个样本对比,整张芯片数据分析仅需1小时,可以实现全面、自动、高效的数据管理。

 

高扬告诉记者,高通量分析数据量大,他们将大型超算计算机简化成一台桌面服务器,所有服务流程软件化,单人即可操作。

 

以NextSeq CN500为核心的高通量测序体外诊断产品和服务系统,覆盖了包括北京协和医院、华西第二医院、上海红房子妇产科医院、南方医院、西京医院等百余家医疗机构(含医学检测所)在内的全国70%医学高通量测序实验室。这套产品模式可以无差别在各个医院实验室独立运行,被Illumina以行业标准的形式向全世界推广。

  

我国目前测序服务商显著多于测序仪及试剂生产商,因而服务模式在行业中占有主要地位。随着监管政策的有序落地,大中型医院倾向于产品模式,未来一段时间服务模式的比例呈下降趋势。


帝国的扩张

 

在回答动脉网关于贝瑞和康未来三年近9亿元利润的业绩承诺底气何在时,高扬称贝瑞和康在NIPT领域处于领跑位置,上市之后会进行全产业链布局,构建涵盖上游(研发与生产基因测序仪、试剂耗材,研发软件和构建基因数据库)、中游(遗传学、肿瘤学两个应用方向的基因检测项目)、下游(面向基因测序应用机构及终端用户)的整套产品及服务体系。

 

周代星在最近一次公开演讲时提出,贝瑞和康的长远目标是能把绝大部分的遗传疾病,尤其那些严重致愚致残致死的遗传疾病,在中孕期乃至早孕期通过母体血浆DNA检测出来。

 

2016年,湖南省卫计委指定由湖南家辉遗传专科医院承担“健康宝宝”特别行动试点工作,在湖南衡阳市、益阳市、郴州市、怀化市4个市的6个县开展NIPT-Plus试点工作,该检测技术由贝瑞和康与湖南家辉共同研发,一次可报告100种重大染色体疾病。

 

现在他们基于在血浆DNA高通量基因测序技术领域的积淀,相继研发无创微缺失微重复综合征检测、无创单基因病检测、染色体疾病检测、胚胎植入前遗传学检测、无创肿瘤(肺癌、乳腺癌)检测等多个领域的不同产品,并已经有了初步成果,据贝瑞和康介绍,临床试验已证明这些产品的安全有效。

 

周代星对记者表示,当下的肿瘤检测市场与2010年NIPT突破的态势有几分相似之处,他相信未来几年,肿瘤检测领域将成为测序行业里规模可观的市场。

 

多年后,高扬仍然清晰的记得贝瑞和康第一个付费用户。那是在2011年春天,北京一家妇产医院医生打电话请他到科室去,有位高龄产妇想尝试无创唐氏筛查,并当场支付给他数千元的现金。

 

周代星说,希望今后五年、十年之内,贝瑞和康能够做到:致残致愚致死三类出生缺陷,在孩子尚未出生之前,为人父母者能够知情;在尚能治愈的肿瘤早期阶段,患者就能通过基因检测获知病情,为肿瘤患者带来生的希望!


后记


回归贝瑞和康这场无创产筛革命的本质,周代星坚信“这是一份源于‘爱’的事业”。从为人父母的“小爱”,到用基因技术造福无数家庭的“大爱”,这份爱是支撑这位NIPT先行者砥砺前行的动力,也是他将一直坚守的使命。








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